Ibutilid Fumarát Injection

Pouze pro intravenózní infuzi

Ibutilid Fumarát injekce je izotonický, čirý, bezbarvý, sterilní vodný roztok.

Ibutilid fumarát má jedno chirální centrum, a existuje jako racemát z (+) a (-) enantiomerů.

Chemický název pro ibutilid fumarátu je methansulfonamid, N- {4- {4- (ethylheptylamino) -1 -hydroxybutyl} fenyl}, (+), (-), (E) -2-butendioát (1: 0,5) (fumarát sůl ). Její molekulární vzorec je C 22 H 38 N 2 O 5 S, a jeho molekulová hmotnost je 442,62.

Ibutilid fumarát je bílý až špinavě bílý prášek s rozpustností ve vodě více než 100 mg / ml při pH 7 nebo nižší.

Strukturní vzorec je reprezentován níže

Farmakokinetika ibutilid fumarátu injekci u pacientů s fibrilací síní nebo fibrilace síní jsou podobné bez ohledu na typ arytmie, věku pacienta, pohlaví, nebo při současném podávání digoxinu, blokátorů vápníkových kanálů nebo betablokátory.

bylo zjištěno osm metabolity ibutilid v metabolické profilování moči. Tyto metabolity se předpokládá, že má být vytvořen zejména omega-oxidací a následnou postupnou beta-oxidace heptyl postranního řetězce ibutilid. Z osmi metabolitů, pouze ω-hydroxy metabolit má třída III elektrofyziologické vlastnosti podobné tomu ibutilid v izolovaném králičím myokardu modelu in vitro. Plazmatické koncentrace tohoto aktivního metabolitu, jsou však méně než 10% z toho ibutilid.

Pacienti v registračních studiích byli hemodynamicky stabilní. U pacientů s kardiovaskulárními specifických podmínek, jako je symptomatického srdečního selhání, nedávný akutního infarktu myokardu, anginy pectoris a byly vyloučeny. Asi dvě třetiny měl kardiovaskulární příznaky, a většina pacientů opustil rozšíření fibrilaci, snížená ejekční frakci levé komory, historii chlopenní onemocnění, nebo v anamnéze fibrilaci síní nebo flutter. Elektrické kardioverzi se nechá 90 minut po infuzi byla kompletní. Pacienti by mohli dostat další antiarytmika 4 hodiny postinfusion.

Výsledky prvních dvou studií jsou shrnuty v níže uvedených tabulkách. Konverze flutterem / síní obvykle (70% z těch, kteří převedou) dostavila během 30 minut po zahájení infuze a bylo závislé na dávce. Nejnovější Konverze vidět byl na 90 minut po zahájení infuze. Většina pacientů převedených zůstal v normálním sinusovým rytmem po dobu 24 hodin. Celkové odpovědi u těchto pacientů, které jsou definovány jako ukončení arytmie na delší dobu během nebo do 1 hodiny po dokončené infuzi randomizované dávky, se pohybovaly v rozmezí od 43% do 48%, v dávkách vyšších než 0,0125 mg / kg (vs 2% placebo). Dvacet čtyři hodin reakce byly podobné. U těchto síňové arytmie, ibutilid byl účinnější u pacientů s flutter síní, než (≥ 48% vs £ 40%).

Počty pacientů, kteří zůstali v přestavěné rytmu na konci 24 hodin byly mírně nižší než u pacientů, kteří převedeny na počátku, ale rozdíl mezi míry konverze na ibutilid ve srovnání s placebem byl stále statisticky významný. Při dlouhodobém sledování, přibližně 40% všech pacientů k recidivě onemocnění, obvykle s chronickou profylaktickou léčbu, 400 až 500 dní po akutní léčbě, bez ohledu na způsob konverze.

Pacienti s novějším nástupem arytmie měly vyšší míru konverze. Výskyt odpovědí bylo 42% a 50% u pacientů s nástupem fibrilací síní / flutter po dobu kratší než 30 dnů ve dvou studiích účinnosti ve srovnání s 16% a 31% u pacientů s chronickými více arytmií.

Ibutilid byl stejně účinný u pacientů pod a nad 65 let věku a u mužů a žen. Pacientky v kontrolovaných studiích představovaly asi 20% pacientů.

Ibutilid Fumarát injekce může způsobit potenciálně fatální arytmie, zvláště trvalé komorové tachykardie polymorfní, obvykle ve spojení s prodloužením QT (torsades de pointes), ale někdy i bez dokumentované prodloužení QT. V registračních studiích se tyto arytmie, které vyžadují kardioverzi, došlo u 1,7% pacientů léčených v průběhu, nebo v rámci několika hodin, využití ibutilid fumarátu injekce. Tyto arytmie může být obrácen, pokud okamžitě léčeny (viz Varování, proarytmie). Je nezbytné, aby ibutilid Fumarát injekce podávat v prostředí kontinuálního monitorování EKG a vyškoleným personálem identifikaci a léčbě akutních komorových arytmií, zejména polymorfní komorová tachykardie. Pacienti s fibrilací síní trvající déle než 2 až 3 dny musí být dostatečně antikoagulancia, obvykle po dobu nejméně 2 týdnů.

VÝBĚR PACIENTŮ

Pacienti s chronickou fibrilací síní mají silnou tendenci vrátit se po přepočtu na sinusový rytmus (viz klinické farmakologie: Klinická studie) a ošetření k udržení sinusového rytmu nést rizika. Pacienti mají být léčeni ibutilid fumarátem injekce, a proto by měly být pečlivě vybrány tak, aby očekávané přínosy udržení sinusového rytmu převažují nad bezprostředními rizika ibutilid fumarátu injekci a rizika udržovací léčby, a je pravděpodobné, že nabízejí výhodu ve srovnání s alternativou řízení.

Při registraci zkoušek, 1,7% pacientů s fibrilací síní nebo fibrilace síní léčených ibutilid fumarátem injekce rozvinula trvalá polymorfní komorovou tachykardii vyžadujících kardioverzi. V těchto klinických studiích, mnoho počáteční epizod polymorfní komorové tachykardie došlo po infuzi ibutilid fumarátu injekce byla zastavena, ale obvykle ne více než 40 minut po začátku první infuze. Tam byl, nicméně případy recidivy polymorfní VT, k němuž došlo asi 3 hodiny po počáteční infuzi. Ve dvou případech VT zvrhla fibrilace komor, které vyžadují okamžitou defibrilaci. Ostatní případy byly řízeny s kardiostimulátor a síran hořečnatý infuzích. Nonsustained komorová tachykardie polymorfní došlo u 2,7% pacientů a nonsustained monomorfní komorová tachykardie došlo u 4,9% pacientů (viz protikladné reakce),.

Proarytmické události musí být očekávalo. Kvalifikované pracovníky a správné vybavení, včetně srdečního monitorovacího zařízení, intrakardiální stimulace banketů, kardioverter / defibrilátor a léky pro léčbu setrvalé komorové tachykardie, včetně polymorfní komorové tachykardie, musí být k dispozici v průběhu a po podání ibutilid fumarátu injekce. Před zahájením léčby přípravkem ibutilid fumarátem injekce, hypokalémie a hypomagnezémie by měla být opravena, aby se snížila možnost proarytmie. Pacienti by měli být pozorována u kontinuálního monitorování EKG po dobu nejméně 4 hodiny po podání infuze nebo dokud QTc se vrátily k původním hodnotám. pokud je třeba poznamenat, jakýkoliv arytmické aktivita je potřebná delší sledování. Vedení polymorfní komorové tachykardie zahrnuje přerušení ibutilid, korekci elektrolytových abnormalit, zejména draslíku a hořčíku, a overdrive kardiostimulátor, elektrické kardioverzi nebo defibrilaci. Farmakologické terapie zahrnují síran hořečnatý infuze. by obecně měly být zabráněno léčba antiarytmika.

Supraventrikulární arytmie může maskovat kardiotoxicity spojené s nadměrným množstvím digoxinu. Z tohoto důvodu je vhodné, aby opatrnosti zejména u pacientů, jejichž plazmové hladiny digoxinu jsou nad nebo existuje podezření, že nad obvyklou terapeutickém rozmezí. Současné podání digoxinu nemělo vliv na buď bezpečnosti nebo účinnosti ibutilid v klinických studiích.

Současné podávání blokátorů vápníkových kanálů neměl žádný vliv na buď bezpečnosti nebo účinnosti ibutilid v klinických studiích.

Současné podání beta-blokátorů neměl žádný vliv na buď bezpečnosti nebo účinnosti ibutilid v klinických studiích.

V 285 pacientů s fibrilací síní nebo flutter síní, kteří byli léčeni ibutilid fumarátu injekce, clearance ibutilid byla nezávislá na funkci ledvin, jak bylo hodnoceno clearance kreatininu (v rozmezí 21 až 140 ml / min).

Ostatní klinicky významné nežádoucí příhody s nejistým vztahem k ibutilid fumarátu injekce obsahují tyto informace (0,2% představuje jeden pacient): trvalý monomorfní komorové tachykardie (0,2%), nonsustained monomorfní komorové tachykardie (4,9%), AV blok (1,5%), svazek větev blok (1,9%), ventrikulární extrasystoly (5,1%), supraventrikulární extrasystoly (0,9%), hypotenze / posturální hypotenze (2,0%), bradykardie / sinusová bradykardie (1,2%), nodální arytmie (0,7%), městnavé srdeční selhání ( 0,5%), tachykardie / sinusová tachykardie / supraventrikulární tachykardie (2,7%), idioventricular rytmus (0,2%), synkopy (0,3%), a selhání ledvin (0,3%). Výskyt těchto událostí, s výjimkou synkopy, byl vyšší ve skupině léčené ibutilid fumarát injekce, než ve skupině s placebem.

Dalším nežádoucím účinkem, které mohou být spojeny s podáváním ibutilid fumarátu injekce byla nauzea, který nastal s frekvencí vyšší než 1% vyšší u pacientů léčených ibutilid, než u pacientů léčených placebem.

Lékařské příhodami na více než 1% z placebem a pacienty ibutilid léčených jsou uvedeny v následující tabulce.

Ve studii po srdeční chirurgie (viz Klinické studie) byly hlášeny podobné typy zdravotních příhod. V 1 mg ibutilid fumarát léčebné skupině (n = 70), 2 pacienti (2,9%) vytvořil trvalé komorové tachykardie polymorfní a další 2 pacienti (2,9%) vyvinuly nonsustained polymorfní komorové tachykardie. Polymorfní komorové tachykardie nebyla hlášena u 73 pacientů ve skupině s dávkou 0,5 mg nebo v 75 pacientů ve skupině s dávkou 0,25 mg.

Ve studii porovnávající ibutilid a sotalol (viz klinické farmakologie: Klinické studie), 2 mg ibutilid fumarát podáván formou jedné infuze pro pacienty s tělesnou hmotností vyšší než 60 kg byl účinný také při ukončování fibrilace síní nebo flutter síní.

Ve studii po srdeční chirurgie (viz klinické farmakologie: Klinické studie), jeden nebo dva intravenózní infuze 0,5 mg (0,005 mg / kg na dávku pro pacienty s hmotností nižší než 60 kg) byl účinný při ukončování fibrilace síní nebo flutter síní.

Pacienti by měli být pozorována u kontinuálního monitorování EKG po dobu nejméně 4 hodiny po podání infuze nebo dokud QTc se vrátily k původním hodnotám. pokud je třeba poznamenat, jakýkoliv arytmické aktivita je potřebná delší sledování. Kvalifikované pracovníky a vlastní zařízení (viz varování, proarytmie), jako je kardioverter / defibrilátor a léky pro léčbu setrvalé komorové tachykardie, včetně polymorfní komorové tachykardie, musí být k dispozici během podávání ibutilid fumarátu injekci a následné sledování pacienta.

Tyto kontejnery intravenózní řešení jsou kompatibilní s příměsí ibutilid fumarátu injekce (0,1 mg / ml)

Přísady výrobku, se schválenými ředidla, jsou chemicky a fyzikálně stabilní po dobu 24 hodin při teplotě místnosti (15 ° C až 30 ° C nebo 59 ° až 86 ° F) a po dobu 48 hodin při chlazených teplotách (2 ° až 8 ° C, nebo 36 ° až 46 ° F). Přísné dodržování použití aseptické techniky při přípravě směsi se doporučuje, aby se zachovala sterilita.

NDC 67457-366-10; karton s jednorázovou dávkou 10 ml injekční lahvičce, 1 mg / 10 ml (0,1 mg / ml).

Skladovat lahvičku v krabičce až do doby použití.

Vyrobeno pro; Mylan Institutional LLC; Rockford, IL 61103 USA

Vyrobeno; Žláza Pharma Ltd; Hyderabad 500 043; Indie

Kód č .: AP / DROGY / 103/97

Října 2012; MI: IBUTIJ: R2

LEA-019235-01

ibutilid; fumarát; Injekce

1 mg / 10 ml; (0,1 mg / ml)

Pro intravenózní; Používejte pouze

Rx pouze Single-Dose Vial

Sterilní. Nepyrogenní.

Každý ml obsahuje; Ibutilid fumarát 0,1 mg; chlorid sodný 8,90 mg; Trihydrát octanu sodného; 0,189 mg ve vodě; injekce. Pokud je to nezbytné; pH bylo upraveno; kyselina chlorovodíková a / nebo; hydroxid sodný.

Obvyklá dávka: Viz; průvodní předepisování; informace.

Skladováno při teplotě 20 ° C až 25 ° C; (68 ° až 77 ° F). [Viz USP; Řízené pokoj; Teplota.]

Skladovat lahvička v krabičce, dokud; použitý.

Vyrobeno pro; Mylan Institutional LLC; Rockford, IL 61103 USA

Vyrobeno v Indii

Kód č .: AP / DROGY / 103/97

MI: 366: 1C: R3

Mylan.com